细胞疗法，指将特定细胞作为活性试剂注入体内以替代受损组织、调节生物功能和抵御疾病，是一种极具前景的新型治疗策略，在近年来引起了广泛关注。为了充分发挥细胞疗法的效果，细胞递送策略至关重要。传统的全身性给细胞策略可一次性注射大量细胞，但其靶向性差，递送途中绝大部分细胞会遗失而无法到达目标病灶，导致细胞疗法效率很低，甚至还可能因脱靶细胞而引发严重后遗症。因此，开发安全、高效的细胞靶向递送策略对细胞疗法的开发意义重大。

微型机器人技术的兴起为靶向细胞递送提供了新的可能。由于尺寸小、运动主动、灵活度高的特性，微型机器人能够在常规医疗手段难以到达的狭小闭塞区域运动，有望作为一种细胞载具，主动高效地将细胞递送至目标病灶。在已开发的众多种类的微型机器人中，磁控微型机器人因其驱动磁场易调制、对生物组织穿透性强且无危害，在细胞递送领域得到了广泛研究。其往往采用微纳制造和化学合成的方法制备负载细胞的支架结构，再通过表面蒸镀磁性薄膜或内部掺杂磁性颗粒，从而构建可响应外部磁场控制的主动式细胞递送微型机器人。但是，微型机器人的细胞功能和磁控功能存在一个不容忽视的矛盾。为了适应生物体内复杂动态的生物环境，微型机器人的运动和控制能力要足够强，这就需要在微型机器人中添加大量的磁性材料来实现。过度的磁性掺杂一方面会明显影响其细胞活性，甚至导致细胞无法黏附，另一个方面则会造成体内滞留过量磁性材料，引发潜在的生物毒性。假如微型机器人只添加少量磁性物质而满足其递送细胞的细胞功能性和生物安全性，其在生物体内的可控导航则成为了一个巨大难题。因此，目前亟需开发兼具优异磁控驱动能力和生物医学功能的细胞递送微型机器人。

针对以上问题，香港中文大学机械与自动化工程学系张立教授和哈尔滨工业大学（深圳）材料学院金东东副教授共同开发了一种用于胆管内的靶向细胞递送的多功能模块化微型机器人（图1），解决了微型机器人驱动性能和细胞活性无法兼容的难题。该机器人分别由微纳3D打印制备的磁场驱动模块和细胞支架模块组成，前者掺杂了大量硬磁性钕铁硼颗粒而具备极强的磁场响应能力，且能够感受环境酸碱度pH的改变而产生可逆的形状变化；后者具有优异的生物相容和生物降解能力，可高效负载与释放细胞。作者团队通过合理设计两个模块的相对尺寸，首先在酸性缓冲液中使磁场驱动模块形状缩小并插入细胞支架模块，再加入中性缓冲液使磁场驱动模块形状膨胀张立香港中文大学，港中文张立/哈工大（深圳）金东东团队 Sci. Adv.：用于胆管内靶向细胞递送的模块化微型机器人，从而和细胞支架模块组装形成模块化微型机器人。接着采用介入手段将微型机器人递送至胆管内病灶附近QS100名校留学，进一步在医疗影像手段（X射线和超声成像）的引导下将微型机器人磁控导航至病灶。此时，病灶区域较低的pH值（急性/慢性胆囊炎，胆道炎，胆管堵塞等均可造成）会使磁场驱动模块形状缩小，再辅以外加旋转磁场，便可实现模块化机器人可控的拆卸。最后，细胞支架模块滞留在病灶处并降解释放细胞以达成细胞疗法，而磁场驱动模块则磁控导航至导管并被回收，避免后续产生生物毒性。该工作以“ with lock-and- for cell in bile duct”为题发表于 （Sci. Adv.2023, 9, ）。香港中文大学博士生苏琳为本文第一作者，哈工大（深圳）金东东副教授为共同第一作者和共同通讯作者，其他通讯作者是香港中文大学张立教授和陈启枫研究助理教授。该研究得到自然科学基金委、香港研究资助局等的支持。

图1.多功能模块化微型机器人用于胆管内靶向细胞递送的示意图

为了制备模块化微型机器人张立香港中文大学，作者团队合成了两种水凝胶打印材料，并利用微纳3D打印机分别打印了高精度的磁场驱动模块和细胞支架模块（图2）。即使掺杂了平均尺寸5-10微米的磁性颗粒，磁场驱动模块的打印精度仍可达20微米以上，具有优异的磁响应性能（饱和磁化强度>50 emu/g，剩磁>40 emu/g，大幅高于现有细胞递送磁控微型机器人），并且能够响应环境pH改变而发生明显的可逆形状变化。而细胞支架模块生物相容性好，细胞负载能力强，并且能够在消化酶（胆汁中可存在）的作用下可控地降解与释放细胞。通过精巧地控制环境pH值和施加外界磁场，模块化微型机器人能够实现可控的组装与拆卸（图3）。

图2. 模块化微型机器人各个模块的性质

图3. 模块化微型机器人的可控组装与拆卸

该工作在胆管模型中实现了模块化微型机器人介入递送-磁控导航-可控拆卸释放细胞支架模块-回收磁场驱动模块的全流程展示，完成了高效、安全的靶向细胞递送（图4）。相对于非模块化的机器人（模块简单地叠加，无相互结合），有效地避免了递送细胞的遗失和脱靶。进一步地，在X射线和超声成像的引导下，作者团队在离体猪胆管组织和活体动物新西兰白兔体内验证了模块化微型机器人靶向递送细胞的可行性（图5）。此后，作者团队计划深入开展活体实验，探究该递送策略达成的细胞疗法的具体疗效，以促进实际应用的推广。

图4. 模块化微型机器人在胆管模型中的递送与回收

图5. 模块化微型机器人在活体动物中的递送与回收

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张立香港中文大学，港中文张立/哈工大（深圳）金东东《Sci.Adv.》：微纳3D打印制备多功能模块化微型机器人，用于胆管内靶向细胞

微型机器人是一种尺度在毫米及以下，能够将外界能量转化成主动运动的微小型器件。基于其尺寸小、运动主动、灵活度高的特点，微型机器人能够深入常规医疗手段难以触及的狭小闭塞区域，有望作为一种新型的医疗工具张立香港中文大学，展现出巨大的应用潜力。在已开发的微型机器人中，磁控微型机器人因其能量来源（即外加磁场）易调制、对生物组织穿透性强且无危害，在许多生物医学领域尤其是细胞靶向递送方面受到了广泛关注。

研究者们通过微纳制造或化学合成张立香港中文大学，港中文张立/哈工大（深圳）金东东《Sci.Adv.》：微纳3D打印制备多功能模块化微型机器人QS200名校留学，用于胆管内靶向细胞递送，再辅以表面蒸镀磁性薄膜或内部掺杂磁性颗粒，构建了各式可响应外部磁场的微型机器人。作为细胞的载具，微型机器人能够主动地将细胞精确递送至目标区域，从而解决传统细胞递送策略靶向性差、效率低的痛点。但是，这类微型机器人的细胞功能和磁控功能存在一个不容忽视的矛盾，即为了追求强磁控能力添加大量磁性材料，这样使得微型机器人的细胞活性就会衰退，且严重影响细胞的黏附、释放和分化行为，甚至还可能因在体内滞留或降解而引起生物毒性。但若为了优化细胞功能而降低磁性物质含量，微型机器人就可能难以在复杂动态的生物环境内进行有效的驱动导航。因此，如何解决细胞功能和磁控功能的兼容性难题，对细胞递送微型机器人具有十分重要的研究意义。

近期，香港中文大学的张立教授课题组和哈尔滨工业大学（深圳）的金东东副教授共同提出了一种微型机器人的多功能模块化设计策略（图1），解决了其驱动性能和细胞活性无法兼容的难题，并成功用于胆管内干细胞的靶向递送。该机器人由微纳3D打印制备的磁场驱动(MA)模块和细胞支架(CS)模块组成，前者具有强磁性和pH响应变化形状的能力，后者细胞亲和力好，能够负载与释放细胞。作者团队首先将MA模块浸泡在酸性缓冲液中使其收缩，然后将MA模块插入CS模块并将缓冲液调制中性，之后MA模块膨胀并与CS模块机械互锁，便成功构建了模块化机器人。通过采用前端介入递送-后端磁控导航的多级递送策略，作者团队成功将微型机器人快速递送至目标病灶，并在急性/慢性胆囊炎、胆道炎和胆管堵塞等疾病引发的局部较低pH值的作用下，使得MA模块收缩，并与CS模块拆卸分离。最后，CS模块可在胆汁的作用下逐步降解释放细胞治疗病灶，而MA模块则磁控驱动至导管处被回收。

综上，该方案有效解决了以往细胞递送微型机器人面临的问题，同时兼顾了磁控功能和细胞功能，因此以“ with lock-and- for cell in bile duct”为题发表于《 》期刊（Sci. Adv. 2023, 9, ）。文章第一作者是香港中文大学博士生苏琳和哈工大（深圳）金东东副教授，文章通讯作者是金东东副教授，香港中文大学张立教授和陈启枫研究助理教授。

图1. 3D微纳打印模块化微型机器人及其在干细胞靶向递送的应用

为了实现模块化微型机器人的按需组装与拆卸，MA和CS模块的材料设计与制造技术至关重要。为此，作者团队分别合成了两种水凝胶打印树脂，并采用高精度面投影微立体光刻（PµSL）技术微纳3D打印机（摩方精密®S130，精度：2μm）制备了两种模块（图2）。MA模块的打印树脂主要由pH响应型功能单体（甲基）丙烯酸（M）AAc，功能调试单体N-异丙基丙烯酰胺，和交联剂乙氧化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯()组成。其光固化成型后在酸性环境收缩，碱性环境膨胀，而临界转变pH值可通过控制（M）AAc和的比例进行调节。此外，树脂中还添加了适量增稠剂聚乙烯吡咯烷酮以调节粘度，将适量平均尺寸5-10微米的磁性颗粒稳定分散持续超过24h，使得磁性颗粒质量分数高达50%，这为制备磁响应能力强的MA模块提供了保障。CS模块的打印树脂则由可降解生物材料甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)和用于调节机械强度的丙烯酰胺（AAm）组成，其光固化成型后生物相容性好，细胞亲和力强，可有效负载大量细胞，并且能够在胆汁中存在的消化酶的作用下逐步降解，从而释放细胞。

MA模块和CS模块均可通过使用摩方精密的微纳3D打印技术制备，该技术不但加工精度高（在掺杂磁性颗粒的条件下分辨率仍达20微米以上），加工效率也令人满意（图3和图4）。通过精巧地设计MA和CS模块的相对尺寸，并进一步调控环境pH值和施加外界磁场，两种模块可以实现稳定的机械互锁（图5），也可以在粘性流动的环境中完成按需的快速拆卸，这为模块化微型机器人靶向递送细胞奠定了基础。

图2. 微型机器人微纳3D打印和各个模块的高精度打印效果

图3. MA模块的强磁性和环境响应能力，与CS模块的细胞复杂和释放能力

图4. 多个模块化微型机器人的批量化组装示意图

之后作者团队在胆管模型中展示了模块化微型机器人介入递送-磁控导航-按需拆卸-释放CS模块-回收MA模块的全部流程，显示了模块化微型机器人可实现高效、安全的靶向细胞递送。最后，作者团队在离体猪胆管和活体新西兰白兔体内进一步验证了靶向递送的可行性，且全程可由X射线和超声成像实时观测（图5）。综上，这项工作有力地促进了生物医用多功能微型机器人的发展，为其今后走向实际应用提供重要参考。

图5. 模块化微型机器人的驱动与成像装置，及其在活体兔子体内的递送与回收

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张立香港中文大学，香港中大张立教授Nature子刊: 深度学习实现微纳机器人集群在复杂环境下的自主适应性巡航

集群机器人学是机器人学中一个非常重要的子领域。一大群机器人可以合作完成单个机器人无法完成的任务，比如复杂操作和跨越障碍的运动等。

最近，微纳尺度的集群机器人学作为一个新兴领域，正受到越来越多的关注。微纳机器人单体微小的体积导致其运送药物的能力和治疗的能力非常有限，因此，体内应用通常要求同时使用成千上百万的微纳机器人个体，控制它们巡航到指定部位进行治疗任务。

目前，这样的巡航控制需要操作者对集群控制原理具有深刻的理解和丰富的经验，否则容易导致巡航失败。并且，人体内复杂的环境更使手动控制难度增加，极容易出现集群巡航的失败。

微纳机器人集群在非结构化环境中的适应性巡航以到达目标部位执行任务

受以上问题驱动，香港中文大学张立教授团队与窦琪教授团队合作，研发了用于微纳机器人集群自主巡航的人工智能控制系统。

研究团队成员合照。从左起为姜佳林博士生，杨立冬博士，张立教授，窦琪教授，高晓杰博士。

这套系统融合了深度学习、图像处理和集群自动控制等关键技术。它适用于不同微纳机器人个体大小或不同集群大小，并可以采用不同成像方式作为反馈，比如显微镜、X光荧光镜、和超声探头。

使用这套系统，微纳机器人集群可以根据工作环境的变化实时地自主改变其分布和运动，实现在非结构环境中的智能适应性巡航。这个工作近期发表在人工智能子刊“自然-机器智能” ( ) 上。

▍微纳机器人巡航的自主性等级的定义

目前，微纳机器人集群的巡航控制还处于手动控程度。因此张立香港中文大学张立香港中文大学，香港中大张立教授Nature子刊: 深度学习实现微纳机器人集群在复杂环境下的自主适应性巡航，一个提高微纳机器人集群巡航的自主性的统一范式具有重要意义。为此，这项工作为集群巡航定义了5个级别的自主程度（0到4级：0级代表手动控制巡航，4级代表不需要人介入的完全自主巡航），并且提供了每个等级需要的系统硬件和算法需求。

研究团队提出的这个范式可以作为未来研究者提高微纳机器人集群在不同环境中自主程度的基础。例如第0级适用于静止环境，只需要配备磁场控制系统和成像系统；而第4级可用于动态环境且勿需人工介入便能完成任务，例如输送药物到指定部位，但系统组成上则需要额外配备反馈图像处理系统和人工智能控制系统等。

微纳机器人集群巡航的自主性等级的范式。a 自主等级定义的文字描述和图示。b 自主性等级对应的系统硬件和算法需求

▍基于深度学习的集群自主最优分布策略

微纳机器人集群自主的最优分布决策能力是其在复杂环境中自主适应性巡航的关键能力。为了赋予集群此项能力，团队提出并建立了基于深度学习的系统框架。

首先，通过让微纳机器人集群在具有不同形态的工作环境下进行大量的模仿学习，使建立的深度神经网络架构获得足够的训练以收敛到最优。接着，讲训练好的网络接入到控制系统中，作为微纳机器人集群的“大脑”，使其可以实时地根据环境的变化做出最优集群分布的决策。最后，底层的集群控制器使集群可以自动化地准确到达目标分布区域。

基于深度学习的集群自主最优分布策略。a 深度神经网络的工作流程。b 深度神经网络的结构。

▍不同形态的非结构环境下的实验验证

团队使用研制的这套人工智能控制系统，以磁控纳米粒子集群作为对象在不同种类环境下进行了正确性验证，包括空旷环境、障碍物环境、变直径和变曲率管道环境、以及动态障碍物环境等。实验展示了高自主等级微纳机器人集群的优势美国top30名校留学，实现了向目标区域的自主递送以及对微米级货物的自主运送等任务。

为了进一步验证研制的控制系统对于人体内部环境的可行性，研究团队开展了纳米粒子集群在X光荧光镜成像下人体胎盘环境中的巡航研究。胎盘复杂的可变直径的血管网络环境增加了巡航的难度。针对不同巡航目标的实验结果展示了建立的深度学习方法仍然有效，微纳机器人集群可以正确地改变自己的分布以致在胎盘血管中可以自主巡航到目标区域。

纳米粒子集群在变直径管道环境中自主巡航以完成不同任务。a目标区域的自主递送。b 微米级货物的运送。

▍未来的重要研究方向

这个工作提出的系统架构将计算智能引入到集群微纳机器人学中。未来仍然还需要进行三方面重要的具有挑战性的研究：1）将系统架构迁移到不同的微纳机器人集群类型和不同的体内环境；2）实现在医学成像引导下的体内环境中的集群自主巡航；3）多个微纳机器人集群的同时自主巡航。

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香港中文大学人工智能交叉学科研究所，上海市长龚正率团访问港中大

上海市长龚正率团访问港中大

（左起）上海市政府秘书长马春雷先生、港中大人工智能交叉学科研究所所长林达华教授、港中大常务副校长陈金樑教授、上海市长龚正先生、港中大校长段崇智教授、上海人工智能实验室乔宇教授、上海市科学技术委员会主任骆大进先生。

上海市长龚正先生率领上海市政府代表团于2024年4月28日到访香港中文大学（港中大）香港中文大学人工智能交叉学科研究所，港中大校长段崇智教授欢迎访问团莅临，港中大代表包括常务副校长陈金樑教授等出席会面。

访问团先到访港中大医疗机械人创新技术中心香港中文大学人工智能交叉学科研究所，上海市长龚正率团访问港中大，由中心主任欧国威教授团队带领参观，介绍相关领域最新发展进程。随后，龚市长一行参观了港中大校园，听取港中大人工智能交叉学科研究所所长林达华教授的工作汇报，研究所科研人员和40多名与上海人工智能实验室联培博士生出席活动。

上海市长龚正先生（中）参观港中大医疗机械人创新技术中心。

港中大人工智能交叉学科研究所所长林达华教授（右）汇报研究所工作。

段校长在会上致辞时，感谢上海市长期以来对港中大的支持，特别是与上海人工智能实验室合作建立了港中大人工智能交叉学科研究所。港中大一直致力拓展大中华战略，2023年在杨浦区政府支持下建立港中大上海中心英国G5院校留学，支持长三角地区发展，促进创新型专业人才培养、科创合作及学术交流，并支持校友活动，加强港中大与策略伙伴的合作。段校长期望可以进一步促进政府、高校和企业之间的协同发展，发挥更大的影响力。